Génétique médicale : Enseignement thématique

Cover
Génétique médicale : Enseignement thématique
Copyright
Remerciements
Liste des collaborateurs
Préface La génétique médicale entre rêve et réalité
Avant-propos
Les maladies rares
Un défi pour le diagnostic
Un défi pour la prise en charge thérapeutique
Un enjeu de santé publique
Sommaire
Abréviations
Table des compléments en ligne
Partie 1. Introductionà la génétique médicale
Chapitre 1. L'architecture du génome
Introduction
Morphologie des chromosomes et architecture du génome
ADN « satellite » et « isochores »
Séquences répétées et séquences spécifiques
ADN répété et concentré dans des régions chromosomiques
ADN répété et dispersé dans le génome
ADN spécifique : 40 % du génome est constitué d'ADN spécifique dont 5 % de séquences codantes
Duplications segmentaires ( low copy repeats)
Définition et rôle dans l'évolution
Implication des DS en pathologie et dans la diversité humaine
Conclusion
Références
Chapitre 2. Structure et fonction du génome humain : particularité des chromosomes sexuels, inactivation du chromosome X
Généralités sur les chromosomes sexuels
Structure des chromosomes sexuels
Origine et évolution des gonosomes
Structure des chromosomes X et Y humains
Particularités du chromosome X
Particularités du chromosome Y
Inactivation du chromosome X
L'inactivation de l'X : un exemple éloquent de régulation épigénétique
Mise en évidence du chromosome X inactif
Visualisation du chromosome X inactif : le corpuscule de Barr
Mise en évidence du chromosome Xi par la technique cytogénétique
Mise en évidence du chromosome Xi par les techniques de biologie moléculaire
Anomalies de structure du chromosome X
Le biais d'inactivation de l'X
La disomie fonctionnelle de l'X
Pathologie des chromosomes sexuels
Anomalies de nombre des gonosomes
Syndrome de Turner
Syndrome de Klinefelter
Autres aneuploïdies gonosomiques : trisomie X et double Y
Anomalies de structure des gonosomes
Anomalies de structure du chromosome X et insuffisance ovarienne primitive
Délétions du bras long du chromosome Y et infertilité masculine
Translocations X-Y : femmes XY et hommes XX
Références
Liste des compléments en ligne
Chapitre 3. Structure et fonction du génome humain
Le projet « Génome humain »
Carte génétique
Carte physique
Séquençage du génome
Projet HapMap
Projet 1 000 génomes
Conclusion
Références
ADN codant et non codant dans le génome humain
Les gènes codant pour des protéines
Les gènes transcrits en ARN non codants
Éléments régulateurs à distance des séquences transcrites
Répertoire des éléments fonctionnels dans le génome humain
Perspectives
Références
Polymorphisme du génome humain
Variants d'un nucléotide (SNV, pour single nucleotide variant)
Microsatellites
Variants de nombre de copies (CNV, pour copy number variation)
Références
Liste des compléments en ligne
Partie II. Génétique formelle
Chapitre 4. Hérédité monogénique et mosaïcisme
Généralités
Définition
Notions fondamentales
La dominance et la récessivité des allèles
L'arbre généalogique
Hérédité autosomique dominante
Définition
Caractéristiques généalogiques des maladies AD
Exemples de maladie AD
Particularités de l'hérédité AD
Pénétrance incomplète
Expressivité variable
Néomutations ou mutations de novo
Mécanismes de la dominance
Mutations avec perte de fonction ou haplo-insuffisance
Mutation avec gain de fonction
Mutation dominante négative
Hérédité autosomique récessive
Définition
Caractéristiques généalogiques des maladies AR
Risque de récurrence
Exemples de maladie AR
Particularités de l'hérédité AR
La consanguinité
L'hétérogénéité génétique
Hérédité liée au chromosome X
Hérédité récessive liée à l'X (RLX)
Définition
Caractéristiques généalogiques des maladies RLX
Risques de récurrence ( figure 4.4)
Exemples de maladie RLX
Particularités de l'hérédité RLX
Inactivation de l'X
Détection des femmes conductrices (hétérozygotes)
Mutations de novo
Hérédité dominante liée à l'X (DLX)
Définition
Caractéristiques généalogiques des maladies DLX et risque de récurrence ( figure 4.5)
Exemples de maladies DLX
Mosaïcisme
Chapitre 5. Génétique des populations
Fréquences alléliques et estimation de leurs proportions à partir des génotypes
La loi de Hardy-Weinberg
Application de la loi de Hardy-Weinberg à l'estimation des fréquences des allèles de gènes autosomiques
Pour les maladies liées au chromosome X
Pour vérifier si la loi de Hardy-Weinberg s'applique à une population donnée pour un gène donné
On calcule les fréquences alléliques à partir des fréquences des génotypes
On compare les nombres attendus aux nombres observés
Facteurs influençant les fréquences géniques – Déviations à l'équilibre de Hardy-Weinberg
Mutations
Les mutations non récurrentes
Les mutations récurrentes
Sélection
Dérive génétique
Causes du maintien des maladies génétiques malgré la sélection dans les grandes populations
L'équilibre mutation-sélection
L'avantage sélectif des hétérozygotes
Fréquence élevée de certaines maladies très rares dans de petites populations : l'effet fondateur
Consanguinité
Calcul du coefficient de consanguinité
Consanguinité et maladie récessive autosomique
À l'échelle d'un individu
Conséquences de la consanguinité à l'échelle d'une population
Partie III. Génétique chromosomique
Chapitre 6. Cytogénétique conventionnelle
Technique et principales anomalies (anomalies chromosomiques de nombre, anomalies chromosomiques de structure, anomalies de ...
Technique
Cytogénétique constitutionnelle postnatale
Réalisation du caryotype
Cas particuliers
Les variants
Les sites fragiles
L'X fragile
Les syndromes d'instabilité chromosomique
Mosaïcisme
Les fibroblastes
Caryotype en haute résolution
Cytogénétique constitutionnelle prénatale
Réalisation du caryotype
Villosités choriales
Liquide amniotique
Mosaïques
Limites du diagnostic
Analyses complémentaires
Principales anomalies
Épidémiologie
Les anomalies de nombre (AN)
Les trisomies
Les monosomies
Les polyploïdies
Les anomalies de structure (AS) ( figure 6.1)
Mécanismes
Conséquences
Aberrations survenant sur un seul chromosome
Délétion(s)
Chromosome en anneau (r)
Inversion (inv) ( figure 6.2)
Isochromosome (I)
Chromosomes dicentriques
Duplication intrachromosomique
Petits chromosomes surnuméraires (mar)
Aberrations survenant sur plus d'un chromosome
Translocations robertsoniennes (rob) ( figure 6.3)
Translocations réciproques (t) ( figure 6.4)
Insertions (ins)
Remaniements plus complexes ou particuliers
Remaniements complexes
Instabilité chromosomique
Cassures chromosomiques
Chromothripsis
Fragilité chromosomique : sites fragiles
Régions HSR ( homogeneously staining region)
Microremaniements
Indications
Diagnostic prénatal
Diagnostic postnatal constitutionnel
Hématologie, cancérologie
Quand demander un examen en cytogénétique moléculaire ?
Chapitre 7. Cytogénétique moléculaire
Cytogénétique moléculaire, aspects techniques
L'hybridation in situ fluorescente ou FISH (pour fluorescence in situ hybridization)
Un peu d'histoire
Les sondes
Le marquage
La multifluorescence
L'hybridation ( e-figure 7.3)
La microscopie en épifluorescence
Principe général
La multifluorescence
La limite de la technique de FISH
L'hybridation génomique comparative sur réseau d'ADN ou CGH-array
Un peu d'histoire
Principe
Une variante : les puces à SNP ( e-figure 7.7)
Cytogénétique moléculaire, applications cliniques
La FISH
La FISH sur métaphase : un complément du caryotype
Le diagnostic cytogénétique des syndromes microdélétionnels
Le diagnostic d'anomalies chromosomiques récurrentes dans les hémopathies malignes
Caractérisation d'anomalies chromosomiques détectées par caryotype
Détection de translocations télomériques cryptiques équilibrées
La FISH interphasique
Le diagnostic anténatal des anomalies chromosomiques
Le diagnostic préimplantatoire (DPI) des anomalies chromosomiques
La détection des anomalies chromosomiques récurrentes dans les hémopathies malignes
Le diagnostic des anomalies chromosomiques sur coupes tissulaires
L'ACPA
L'ACPA, technique de recherche clinique en pathologie acquise
L'ACPA: technique de référence pour l'étude des anomalies chromosomiques dans les pathologies constitutionnelles
Comment interpréter une ACPA ?
Classification des CNV
Les CNV bénins
Les CNV pathogènes
Les CNV pathogènes avec une pénétrance incomplète et une expressivité variable
Les CNV dont la signification clinique est incertaine ( variant of uncertain significance, VOUS)
Nécessité de vérifier et de caractériser l'anomalie chez le proposant et chez les parents
Utilisation des bases de données de variants de structure du génome
ACPA et recherche clinique en pathologie constitutionnelle
Limites de l'ACPA
Conclusion : la nouvelle cytogénétique
Références
Liste des compléments en ligne
Chapitre 8. Anomalies cytogénétiques et moléculaires dans les hémopathies malignes et les tumeurs solides
Cytogénétique des hémopathies malignes
Techniques d'étude
Intérêt clinique de l'analyse génétique dans la prise en charge d'un patient atteint d'hémopathie maligne
Diagnostic : les anomalies cytogénétiques identifiées sont prises en compte pour la classification des hémopathies malign ...
Suivi : la cytogénétique permet d'apprécier l'évolution de la maladie et l'efficacité d'un traitement (notion de maladie ...
Cytogénétique et classification pronostique
Perspectives
Points clés, hémopathies malignes
Cytogénétique des tumeurs solides
Techniques d'étude
Le caryotype
La FISH
La CGH-array
Cytogénétique diagnostique
Les tumeurs bénignes
Les sarcomes
Les carcinomes
Pronostic
Les carcinomes
Le neuroblastome
Médecine personnalisée
Amplification de HER2
Remaniement de ALK ou ROS1
FGFR1
Autres
Points clés, tumeurs solides
Conclusion générale
Références
Partie IV. Génétique moléculaire
Chapitre 9. Anomalies génétiques à l'échelle du gène
Les différents types de mutations
Substitution nucléotidique
Petites délétions ou insertions
Grandes délétions, duplications ou inversions
Expansion des triplets
Mécanismes rares (insertions, conversions géniques, anomalies chromosomiques)
Insertion de séquences répétées dispersées
Conversion génique
Réarrangements chromosomiques
Mutations de novo, mosaïques germinales et mosaïques somatiques
Conséquences des mutations
Perte de fonction
Mutations affectant la régulation de la transcription
Anomalies de régulation en cis
Anomalies de régulation en trans
Mutations affectant la maturation du prémessager en ARNm
Mutations affectant la traduction
Gain de fonction
Effet dominant négatif
Acquisition d'une nouvelle fonction
Surexpression
Modification des propriétés fonctionnelles, production d'une protéine toxique
Le gain et la perte de fonction du même gène induisent des phénotypes différents
Exemple du gène RET
Unicité ou diversité des mutations
Mutation unique
Mutations prépondérantes
Mutations hétérogènes
Interprétation des variations identifiées
Ségrégation
Fréquence du variant
Prédiction des effets du variant sur la fonction protéique
Conservation interespèces
Données expérimentales
Conclusion
L'essentiel de la question
Liste des compléments en ligne
Chapitre 10. Principales techniques d'analyse des anomalies génétiques à l'échelle du gène
Techniques d'analyse des acides nucléiques : les outils de base
Extraction des acides nucléiques
Les enzymes de restriction
Les polymérases
ADN polymérases ADN dépendantes
ADN polymérases ARN dépendantes : transcriptases inverses
L'électrophorèse
Le Southern blot
Le Northern blot
PCR, RT-PCR
La PCR en temps réel : application de la PCR à l'analyse quantitative
Séquençage par méthode de Sanger
Pyroséquençage
Application à l'analyse moléculaire : l'identification des mutations
Méthodes d'identification des mutations ponctuelles
Détection de mutations inconnues
Séquençage
Méthodes de pré-screening
L'électrophorèse sur gel en gradient dénaturant (DGGE)
L'analyse du polymorphisme de conformation de l'ADN simple brin (SSCP)
Chromatographie liquide haute performance dénaturante (DHPLC)
Le clivage chimique des mésappariements
High resolution melting curve analysis (HRM)
Détection de mutations connues
Modification de la carte de restriction : PCR-RFLP
Techniques basées sur l'amplification et la spécificité de l'hybridation
Diagnostic direct par hybridation spécifique (ASO, pour allele-specific oligoprobe)
PCR spécifique d'allèle (ARMS, pour amplification-refractory mutation system)
Ligation d'oligonucléotide (OLA, pour oligonucleotide ligation assay)
Méthodes d'identification des grands réarrangements géniques
Southern blot
Utilisation des microsatellites
Dosage génique par PCR en temps réel
Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)
Quantitative multiplex PCR of short fluorescent fragments (QMPSF)
Hybridation in situ fluorescente (FISH, pour fluorescence in situ hybridization)
Comparative genomic hybridization array (CGH-array)
Complément en ligne
Chapitre 11. Le séquençage de nouvelle génération
Principe, applications en diagnostic et perspectives
Introduction
Principe du séquençage de nouvelle génération
Principales étapes du processus de séquençage de nouvelle génération permettant la génération de données de séquençage
Principales étapes d'analyse associées au séquençage de nouvelle génération
Principales stratégies du séquençage de nouvelle génération
Principaux domaines d'application du séquençage de nouvelle génération en génétique médicale
Analyse ciblée d'un ensemble de gènes (approche « panel de gènes »)
Séquençage de l'exome
Séquençage du génome
Séquençage à très haut niveau de profondeur de lecture
Recherche de mutations en mosaïque somatique ou à l'état hétéroplasmique
Diagnostic non invasif
Perspectives
Références
Liste des compléments en ligne
Partie V. Génétique et pratique médicale
Chapitre 12. Le conseil génétique
points essentiels
Les principes du conseil génétique
À qui s'adresse le conseil génétique ?
Dans le cadre d'une maladie génétique avec diagnostic clairement établi
En cas de suspicion d'une maladie génétique sans diagnostic précis
Quand ?
Qui doit donner le conseil génétique ?
Comment ?
L'enquête génétique constitue la première des étapes du conseil génétique
Il est indispensable que le généticien puisse être assuré du diagnostic
Le calcul du risque
Le risque mendélien est le plus facile à calculer sous réserve d'un diagnostic sans ambiguïté
On parle de risque empirique lorsque l'estimation repose sur l'observation de données et non sur un modèle théorique
Le risque conditionnel
L'information de la parentèle
La perception du risque
Notion de pourcentage
Perception du risque
Prise de décision
Le diagnostic prénatal et préimplantatoire
Liste des compléments en ligne
Complément 12. Conseil génétique : exemple de l'évaluation d'un patient avec une déficience intellectuelle
Introduction
Définition de la DI
Prévalence de la DI
Étiologies des DI
Les causes acquises
Les causes prénatales
Les causes péri- et post-natales
Les causes génétiques
Anomalies chromosomiques visibles sur un caryotype (10 % des cas)
Anomalies chromosomiques infra-cytogénétiques (5 à 7 %)
Micro-réarrangements génomiques déséquilibrés variés (10 %)
Anomalies monogéniques (autour de 20 % ?)
Gènes liés à l'X
Gènes autosomiques (dominants et récessifs)
Mode de transmission non mendélien
Intérêt du diagnostic étiologique
Évaluation du diagnostic étiologique
Étape clinique
Antécédents familiaux
Antécédents personnels du patient
Examen clinique
Examen neurologique
Bilan sensoriel
Psychométrie
Examens génétiques disponibles pour le bilan étiologique
Autres examens
Bilan métabolique
Bilan malformatif
Imagerie cérébrale
Biologie générale
Stratégie diagnostique
Conclusion
Références
Complément 12. Évaluation du risque en conseil génétique
Introduction
Le risque a priori dans les maladies monogéniques
Maladies autosomiques dominantes
Maladies autosomiques récessives
Maladies liées au chromosome X
Ajustement du calcul de risque : probabilités bayesiennes
On construit quatre niveaux de probabilités
Premier exemple : estimation du risque d'hétérozygotie pour une maladie liée à l'X
Deuxième exemple : analyse bayesienne utilisant les résultats des analyses moléculaires
Chapitre 13. Génétique clinique : examen de l'enfant porteur d'anomalies du développement
Introduction
Les données de l'interrogatoire
Examen clinique
Principes généraux
Aspect général de la face
Le crâne
Le front
La région oculaire
Le nez
Le philtrum
La bouche
Les oreilles
Les extrémités
Le cou et le thorax
Le reste de l'examen physique
Les données de l'imagerie
Conclusion
Références
Liste des compléments en ligne
Chapitre 14. Hétérogénéité des maladies génétiques
Introduction
Hétérogénéité allélique
Hétérogénéité de locus (ou hétérogénéité génétique au sens restreint)
Pléiotropie ou hétérogénéité phénotypique
Hétérogénéité de modèles génétiques
Hétérogénéité génétique dans les modèles multigéniques et multifactoriels
Chapitre 15. Diagnostic prénatal et préimplantatoire
Introduction
Outils du diagnostic prénatal
Imagerie
Échographie prénatale
Radiographies squelettiques et scanner hélicoïdal
Imagerie par résonance magnétique nucléaire
Prélèvements de cellules et tissus
Amniocentèse
Trophocentèse
Ponction de sang fœtal
Diagnostic de sexe ou de rhésus fœtal sur sang maternel
Indications du diagnostic prénatal
Dépistage de la trisomie 21
Dépistage combiné de la trisomie 21 au premier trimestre
Marqueurs sériques du deuxième trimestre et dépistage séquentiel intégré du deuxième trimestre de la trisomie 21
Dépistage prénatal non invasif (DPNI) de la trisomie 21
Antécédent familial d'anomalie chromosomique
Antécédent d'enfant avec une anomalie chromosomique de novo
Histoire familiale de maladie monogénique
Histoire familiale d'une malformation congénitale
Antécédent de déficience intellectuelle
Difficultés du diagnostic prénatal
Résultat chromosomique ambigu après biopsie de trophoblaste
Découverte d'un remaniement chromosomique en apparence équilibré
Découverte d'un marqueur chromosomique surnuméraire
Découverte fortuite d'une anomalie chromosomique
Interruption médicale de grossesse
Diagnostic préimplantatoire
Indications du DPI
Indications du DPI chromosomique
Indications du DPI moléculaire
Diagnostic de sexe dans le cadre d'une maladie récessive liée à l'X
DPI associé au typage HLA ou DPI-HLA
Techniques de DPI
Procédure de FIV
Méthodes d'analyse génétique du DPI
Méthodes d'analyse génétique du DPI moléculaire
Diagnostic indirect et diagnostic direct
Difficultés du DPI moléculaire
Risque de perte d'un allèle ( allele drop-out)
Risque de contamination
Limite de l'informativité des marqueurs polymorphes
Méthodes d'analyse génétique du DPI chromosomique
Liste des compléments en ligne
Chapitre 16. Dépistage néonatal : éléments à l'usage des cliniciens généticiens
Principes généraux d'un dépistage de population
Les programmes de dépistage néonatal en France, leur mode d'organisation
Les maladies dépistées, leur prise en charge, leur conseil génétique
La phénylcétonurie (PCU)
Les formes cliniques et biochimiques
Le test de dépistage
La prise en charge thérapeutique
Le conseil génétique
L'hypothyroïdie congénitale (HC)
Les formes cliniques
Le test de dépistage
La prise en charge thérapeutique
Le conseil génétique
L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) par déficit en 21-hydroxylase
Les formes cliniques des blocs complets en 21-hydroxylases
Le test de dépistage
Prise en charge thérapeutique
Conseil génétique
La mucoviscidose
Le test de dépistage
Prise en charge
Conseil génétique
Problèmes éthiques
La drépanocytose
Le test de dépistage
Traitement préventif
Conseil génétique
Problèmes éthiques
Le dépistage des surdités permanentes néonatales
Organisation du dépistage
Le test
La prise en charge
Conseil génétique
Les problèmes éthiques
Les évolutions possibles en France
Les programmes de dépistage de l'Union européenne et des autres pays
Références
Chapitre 17. Le diagnostic présymptomatique dans les maladies neurodégénératives héréditaires à début tardif
Diagnostic présymptomatique et médecine prédictive
Règles éthiques et recommandations
Structure et objectifs de la démarche
Expérience dans la MH
Attitudes des sujets à risque
Caractéristiques des candidats
Risque a priori des candidats
Données sociodémographiques
Motivations des candidats
Résultats et conséquences du DPS
Extension aux autres maladies neurodégénératives héréditaires
Maladies de sévérité comparable à la MH
Maladies moins sévères que la MH ou avec bénéfice médical
Particularités du DPS chez les mineurs
Conclusion
Références
Chapitre 18. Dispositions législatives entourant la pratique des tests génétiques
Introduction
À propos des droits de la personne
À propos de la génétique
Principes généraux pour la pratique des tests génétiques
Primauté de l'individu sur la société
Partage de l'information au sein de la famille
Droit à l'information
Recueil du consentement par écrit
Protection des personnes incapables de consentir
Droit de ne pas savoir
Utilité clinique et qualité des tests
Droit à un suivi médical individualisé et au conseil génétique
Respect de la confidentialité et de la vie privée
L'égalité d'accès aux soins
Encadrements spécifiques
En raison de la dimension familiale
L'information familiale : devoir moral ou obligation légale envers les apparentés ?
En raison de la dimension prédictive
Le diagnostic présymptomatique : pour un encadrement des pratiques
En médecine fœtale et reproductive
Les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN)
Encadrement juridique du diagnostic prénatal (L.2131-1 à 3 et L.2213.1 à 3 du CSP)
L'encadrement juridique du diagnostic préimplantatoire (L.2131-4 du CSP)
Conclusion
Chapitre 19. Enjeux éthiques, juridiques et psychologiques en génétique médicale
Introduction
À propos de la génétique appliquée au diagnostic prénatal et préimplantatoire
Définition
La question de l'eugénisme
Les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN)
À propos des approches d'exploration globale du génome
Du bon usage des techniques d'exploration du génome en situation de diagnostic : limiter l'incertitude et informer au ...
Limiter l'incertitude
Informer en situation d'incertitude
Tout ce qui est faisable doit-il nécessairement être fait, dans quels buts et avec quels « effets secondaires collatéraux ...
Conclusion
Chapitre 20. Maladies génétiques fréquentes de transmission non mendélienne : les maladies mitochondriales
La mitochondrie
La chaîne respiratoire
Le génome mitochondrial
Les maladies mitochondriales
Présentations cliniques ( tableau 20.1)
Investigation métabolique
Investigation enzymologique
Investigation histologique
Génétique des maladies mitochondriales
Mutations de l'ADN mitochondrial ( tableau 20.2)
Mutations ponctuelles de l'ADNmt
Délétions de l'ADNmt
Déplétion de l'ADNmt
Mutations de gènes nucléaires ( tableau 20.3)
Gènes de structure des sous-unités de la chaîne respiratoire
Gènes d'assemblage de la chaîne respiratoire
Gènes impliqués dans la stabilité de l'ADNmt
Anomalies quantitatives de l'ADNmt (déplétions)
Anomalies qualitatives de l'ADNmt (délétions multiples)
Anomalies de synthèse des protéines mitochondriales
Exploration moléculaire : intérêt du séquençage de nouvelle génération
Conclusion
Références
Chapitre 21. Maladies génétiques fréquentes de transmission non mendélienne : l'empreinte génomique parentale et maladies asso
Introduction
Gènes soumis à empreinte
Caractéristiques génétiques et épigénétiques des gènes soumis à empreinte
Caractéristiques des régions des gènes soumis à empreinte
Méthylation
Profils de réplication
Recombinaisons méiotiques
Nature de l'empreinte génomique
Cycle de l'empreinte au cours de la vie
Effacement de l'empreinte
Apposition de l'empreinte
Maintien de l'empreinte
Mécanismes de lecture de l'empreinte
Méthylation du promoteur
Longs ARN non codants antisens
Enhancers et séquences frontières
Silencers
Évolution
Épimutations, clonage et reprogrammation
Épimutations
Clonage et reprogrammation
Empreinte parentale et pathologies humaines
Syndrome de Prader-Willi et syndrome d'Angelman
Phénotypes
Mécanismes génétiques
Grandes délétions chromosomiques
Disomies uniparentales
Mutations géniques
Translocations chromosomiques
Mutations des centres de l'empreinte
Syndrome de Wiedemann-Beckwith et syndrome de Silver-Russell
Phénotypes
Gènes situés dans la région 11p15
Mécanismes génétiques
Anomalies de l'empreinte de la région 11p15
Mutations géniques
Disomies uniparentales partielles
Remaniements chromosomiques
Pathologie tumorale
Fonctions des gènes soumis à empreinte parentale
Perspectives
Liste des compléments en ligne
Références
Chapitre 22. Maladies génétiques fréquentes de transmission non mendélienne : les maladies associées aux mutations dynamiques
Les mutations dynamiques: généralités
Syndrome de l'X Fragile (FXS), syndrome tremblement-ataxie associé à l'X fragile ( fragile X-associated tremor ataxia sy ...
Clinique, génétique et mécanisme pathologique
Syndrome de l'X fragile (FXS)
Syndrome tremblement-ataxie et insuffisance ovarienne primaire associés à l'X fragile
Diagnostic et conseil génétique
Prise en charge
L'ataxie de Friedreich
Clinique, génétique et mécanisme pathologique
Diagnostic et conseil génétique
Prise en charge
Maladies à expansion de polyglutamine
Clinique, génétique et mécanisme pathologique
Diagnostic et conseil génétique
Prise en charge
Myotonies dystrophiques DM1 et DM2
Clinique, génétique et mécanisme pathologique
Diagnostic et conseil génétique
Prise en charge
Une expansion instable d'une répétition hexanucléotide (GGGGCC), cause génétique la plus fréquente de forme familiale de sc ...
Clinique, génétique et mécanisme pathologique
Diagnostic et conseil génétique
Prise en charge
Complément en ligne
Chapitre 23. Oncogénétique
Introduction
Le cancer, une maladie génétique très particulière
Cancers sporadiques et cancers héréditaires
Bases moléculaires de la transformation maligne
L'oncogénétique en pratique
Quand évoquer une forme héréditaire de cancer ?
Déroulement des consultations d'oncogénétique
Les cancers du sein et de l'ovaire héréditaires
Épidémiologie, déterminisme génétique
Les gènes BRCA1 et BRCA2
Caractéristiques des cancers du sein associées aux mutations des gènes BRCA
Caractéristiques des cancers de l'ovaire associées aux mutations des gènes BRCA
Autres risques tumoraux associés aux mutations des gènes BRCA
Prise en charge médicale des familles avec mutation des gènes BRCA
Les nouveaux traitements basés sur les inhibiteurs de PARP
Le cancer colorectal héréditaire
Épidémiologie, déterminisme génétique
Définition nosologique du syndrome de Lynch
L'altération du système MMR de réparation de l'ADN
De la mutation constitutionnelle d'un gène MMR à l'instabilité microsatellitaire au phénotype RER et du phénotype RER au ca ...
Caractéristiques des tumeurs colorectales dans le syndrome de Lynch
Caractéristiques des cancers de l'endomètre dans le syndrome de Lynch
Stratégie diagnostique du syndrome de Lynch
Prise en charge médicale des patients porteurs d'une altération constitutionnelle d'un gène MMR
Chapitre 24. Bases de données et outils bioinformatiques utiles en génétique
Introduction
Les bases de données
Bases de données de séquences
Bases de données de variants
Bases de données spécifiques de populations
Bases de données spécifiques de maladies
Bases de données spécifiques de gènes
Outils bioinformatiques utiles en génétique
Séquençage Sanger
Séquençage NGS
Les outils de prédiction du caractère pathogène des mutations
Les outils de prédiction du caractère pathogène des mutations introniques
Les outils de prédiction du caractère pathogène des mutations exoniques
Conclusion
Références
Chapitre 25. Perspectives thérapeutiques en génétique médicale
Introduction
Approches pharmacologiques pour les maladies monogéniques
Notions générales
Les enzymothérapies substitutives
Approches pharmacologiques ciblant directement les anomalies génétiques causales
La thérapie cellulaire
Définition et notions générales
Différents types de cellules-souches utilisables pour la thérapie cellulaire
Cellules-souches embryonnaires
Cellules-souches pluripotentes induites (IPS)
Cellules-souches adultes
La thérapie génique
Définition et notions générales
Transfert de gène et vecteurs de thérapie génique
Principales stratégies de thérapie génique
Thérapie génique basée sur le transfert d'un « transgène »
Thérapie génique par modulation de l'expression
Thérapie génique in vivo et ex vivo
Conclusion
Complément en ligne
Chapitre 26. La pharmacogénétique
La pharmacogénétique : définition
La pharmacogénétique, un peu d'histoire
Applications de la pharmacogénétique
Pharmacogénétique des enzymes du métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique des accidents immunoallergiques médicamenteux
Pharmacogénétique des cibles des médicaments
En génétique constitutionnelle
En génétique somatique
Partie VI. Complément ECN
Chapitre 27. Problèmes posés par les maladies génétiques, à propos d'une maladie chromosomique : la trisomie 21
Incidence
Signes cliniques après la naissance
À la naissance
Complications et évolution
Malformations
Développement psychomoteur et comportement
Croissance et endocrinologie
Hématologie et cancérologie
Immunologie et infectiologie
ORL
Apnées du sommeil
Orthopédie
Neurologie
Ophtalmologie
Stomatologie
Gastroentérologie
Dermatologie
Vieillissement et espérance de vie
Aspects génétiques
Mécanisme
Conseil génétique (voir chapitre 12, « Conseil génétique »)
T21 libre et homogène ou T21 libre et en mosaïque
T21 non libre (par translocation ou inversion…)
Pour une personne porteuse de trisomie 21
Traitement
Accompagnement kinésithérapique
Accompagnement psychomoteur
Accompagnement orthophonique
Accompagnement psychologique
La famille
La construction de la personne
Accompagnement éducatif
Autodétermination
Les maisons départementales des personnes handicapées (MDPH)
Dépistage prénatal (voir chapitre 15, « Diagnostic prénatal et préimplantatoire »)
Les marqueurs sériques (MS) du risque de T21
La clarté de la nuque du fœtus
En pratique
Le diagnostic non invasif sur sang maternel (voir chapitre 15, « Diagnostic prénatal et préimplantatoire »)
Le caryotype fœtal (voir chapitre 15, « Diagnostic prénatal et préimplantatoire »)
Les signes échographiques de T21 après le premier trimestre (voir chapitre 15, « Diagnostic prénatal et préimplantatoir ...
Après le diagnostic prénatal
Conclusion
Chapitre 28. Problèmes posés par les maladies génétiques, à propos d'une maladie génétique : la mucoviscidose
Introduction
Le gène CFTR et ses mutations
Les classes de mutations (voir chapitre 9, « Anomalies génétiques à l'échelle du gène »)
Les relations génotype/phénotype
Apport de la connaissance du gène au diagnostic de la mucoviscidose
Le dépistage néonatal de la mucoviscidose (voir chapitre 16, « Dépistage néonatal : éléments à l'usage des cliniciens ...
Le conseil génétique (voir chapitre 12, « Conseil génétique »)
Prise en charge des couples à risque de 1/4
Couples à risque de 1/2
Couples à risque a priori de 1/120
Le diagnostic de mucoviscidose au cours de la grossesse (voir chapitre 15, « Diagnostic prénatal et préimplantatoire »)
La prise en charge des couples confrontés à un problème de stérilité par absence de canaux déférents
Les pathologies associées à des dysfonctionnements de la protéine CFTR (CFTR-RD)
Les espoirs thérapeutiques (voir chapitre 25, « Perspectives thérapeutiques en génétique médicale »)
Conclusion
Liste des compléments en ligne
Références
Chapitre 29. Problèmes posés par les maladies génétiques, à propos d'une maladie d'instabilité : le syndrome de l'X fragile
Introduction
Particularités du mode de transmission
Pathologie moléculaire
Phénotype du syndrome de l'X fragile (voir chapitre 13, « Génétique clinique ; Examen de l'enfant porteur d'anomalies ...
Chez les garçons
Chez les filles et les femmes conductrices
Diagnostic génétique (voir chapitre 10, « Principales techniques d'analyse des anomalies génétiques à l'échelle du gè ...
Les atteintes associées aux prémutations du gène FMR1
Le FXTAS
Les troubles du neurodéveloppement
L'insuffisance ovarienne prématurée
Le conseil génétique (voir le chapitre 12, « Conseil génétique »)
Le diagnostic prénatal et préimplantatoire (voir chapitre 15, « Diagnostic prénatal et préimplantatoire »)
Conclusion
Références
Complément en ligne
Partie VII. Corrigé
Chapitre 30. Corrigé des entraînements
Entraînement 1
Chapitre 1
Entraînement 2
Chapitre 2
Entraînement 3
Chapitre 3
Le projet « Génome humain »
ADN codant et non codant dans le génome humain
Polymorphisme du génome humain
Entraînement 4
Chapitre 4
Entraînement 5
Chapitre 5
Entraînement 6
Chapitre 6
Entraînement 7
Chapitre 7
Entraînement 8
Chapitre 8
Hémopathies malignes
Tumeurs solides
Divers
Entraînement 9
Chapitre 9
Entraînement 10
Chapitre 10
Entraînement 11
Chapitre 11
Entraînement 12
Chapitre 12
Entraînement 13
Chapitre 13
Entraînement 14
Chapitre 14
Entraînement 15
Chapitre 15
Entraînement 16
Chapitre 16
Entraînement 17
Chapitre 17
Entraînement 18
Chapitre 18
Entraînement 19
Chapitre 19
Entraînement 20
Chapitre 20
Entraînement 21
Chapitre 22
Entraînement 22
Chapitre 23
Entraînement 23
Chapitre 25
Entraînement 24
Chapitre 26
Entraînement 25
Chapitre 27
Entraînement 26
Chapitre 28
Entraînement 27
Chapitre 29
Postface
Index
Imprint