Reproduktionsimmunologie

Einleitung
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
1 Immunologie der Reproduktion im Kontext
1.1 Auf dem Weg zur reifen Eizelle
1.2 Der frühe Präimplantationsembryo muss sich schützen
1.3 Der Implantationsort muss vorbereitet werden
1.4 Das vorbereitete Endometrium
1.5 Die versteckte Fremdidentität des Embryos
1.6 Das instrumentalisierte maternale Immunsystem
1.7 Die weitere Steuerung der Schwangerschaft
1.8 Auswirkungen auf den maternalen Organismus
1.9 Der Mikrochimärismus (MC)
1.9.1 Folgen des Mikrochimärsimus
1.10 Das schlecht vorbereitete Nidationsbett
1.11 Spermien – nur für die Befruchtung? Zur Physiologie und Pathologie des männlichen Beitrags
Teil I Wissenschaftliche Basis
2 Immunologie des männlichen Reproduktionstrakts
2.1 Einleitung
2.2 Immunbiologie des Hodens
2.3 Immunbiologie des Nebenhodens
2.4 Immunzellen und ihre Mediatoren im Ejakulat
2.5 Zusammenfassung
Literatur
3 Die Rolle der humanen Leukozytenantigene und weitere immunregulatorische Checkpoints
3.1 Das humane Leukozytenantigensystem (HLA-System)
3.1.1 Humane Leukozytenantigene – Klasse II
3.1.2 Klassische humane Leukozytenantigene – Klasse Ia
3.1.3 Nicht-klassische Humanen Leukozyten Antigene – Klasse Ib
3.1.3.1 HLA-E
3.1.3.2 HLA-F
3.1.3.3 HLA-G
3.1.4 Pseudogene der HLA-Gruppen
3.2 Immunzellrezeptoren
3.2.1 KI-Rezeptoren
3.2.2 Natural-Killer-Group-Rezeptoren (NKG-Rezeptoren)
3.2.3 Leukocyte-immunoglobulin-like-Rezeptoren (LIL-Rezeptoren)
3.3 Immuncheckpoints
3.3.1 PD-1 und PD-L1
3.3.2 CTLA-4
3.3.3 IDO
3.3.4 TIM-3
3.3.5 LAG-3
3.3.6 TIGIT
3.3.7 VISTA
3.3.8 CD200
3.4 HLA-, rezeptor- und checkpointvermittelte Immunevasion in der Schwangerschaft
Literatur
4 Dendritische Zellen und Hormone
4.1 Einleitung
4.2 Antigen-präsentierende Zellen (APC)
4.3 Beeinflussung von DC durch schwangerschaftsassoziierte Hormone
4.4 Beeinflussung der DC durch Zytokine der TGF-β-Familie
4.5 Blick in die Zukunft
Literatur
5 Einfluss von (regulatorischen) T-Helfer-Zellen auf die Immuntoleranz an der feto-maternalen Interphase
5.1 Th1/Th2-Balance
5.2 Gleichgewicht von Th17- und Treg-Zellen
5.3 Ausblick: Therapeutische Ansätze für die Modulation der Th-Zellantwort in der Schwangerschaft
5.4 Fazit
Literatur
6 Natürliche Killerzellen
6.1 Einleitung
6.2 Charakterisierung der natürlichen Killerzellen
6.3 Periphere natürliche Killerzellen
6.4 Uterine natürliche Killerzellen
6.5 Diagnostik der NK-Zellen
6.6 NK-Zellen und Schwangerschaftskomplikationen
6.7 Therapieoptionen bei erhöhten uterinen und peripheren natürlichen Killerzellen
6.8 Ausblick
Literatur
7 Mastzellen
7.1 Ursprung und Entwicklung
7.2 Aktivierung
7.3 Mediatoren und Subtypen
7.4 Pathophysiologische und physiologische Relevanz
7.5 Mastzellen, Fertilität und Reproduktion
7.5.1 Mausmodelle in der MC-Forschung
7.5.2 MCs im weiblichen Reproduktionstrakt
7.5.3 Bedeutung von MCs für Menstrualzyklus und Ovulation
7.5.4 Rolle von MCs von der Implantation bis zur Geburt
7.6 Zusammenfassung
Literatur
8 Makrophagen in der Reproduktionsimmunologie
8.1 Makrophagen im weiblichen Reproduktionstrakt
8.1.1 Makrophagen im Ovar
8.1.1.1 Follikelreifung und Vaskularisierung
8.1.1.2 Ovulation
8.1.1.3 Corpus luteum und Luteolyse
8.1.1.4 Reproduktives Altern
8.1.1.5 Polyzystisches Ovarsyndrom
8.1.1.6 Ovarielle Stimulation
8.1.2 Makrophagen im Endometrium
8.1.2.1 Makrophagen im Menstruationszyklus
8.1.2.1.1 Proliferative und Sekretorische Phase
8.1.2.1.2 Endometriales Mikrobiom
8.1.2.1.3 Scratching
8.1.2.1.4 Menstruation
8.1.2.1.5 Menorrhagie
8.1.2.1.6 Endometriose
8.1.2.1.7 Asherman-Syndrom
8.1.2.2 Schwangerschaft
8.1.2.2.1 Implantation und Plazentation
8.1.2.2.1.1 Makrophagenpopulationen
8.1.2.2.1.2 Funktion der dezidualen Makrophagen während der Implantation
8.1.2.2.1.3 Regulation der dezidualen Makrophagen während der Implantation
8.1.2.2.2 Toleranz
8.1.2.2.3 Geburtsinduktion
8.1.2.2.4 Schwangerschaftskomplikationen
8.2 Makrophagen im männlichen Reproduktionstrakt
Literatur
9 (Endometriale) Zytokine/Wachstumsfaktoren
9.1 Der weibliche Zyklus beeinflusst das Immunprofil
9.1.1 Das Interleukin (IL)-1 System
9.1.2 Wiederholtes Implantationsversagen
9.2 Endometrial scratching
9.2.1 Wie beeinflusst hCG die Immunantwort?
9.2.1.1 Genexpressions- und Proteomdaten
9.3 „Granulocyte colony stimulating factor“
9.3.1 Das Chemokin CXCL1
9.3.2 Publikationen und ihre schwere Vergleichbarkeit
9.4 „Granulocyte-macrophage colony stimulating factor“
9.4.1 Resümee
Literatur
10 Schwangerschaftsbedingter Mikrochimärismus
10.1 Mikrochimärismus
10.2 Maternaler Mikrochimärismus
10.2.1 Gesundheitliche Auswirkungen von MMz auf die Nachkommen
10.3 Fetaler Mikrochimärismus
10.3.1 Gesundheitliche Auswirkungen von FMz auf die Mutter
10.4 Multigenerationaler Mikrochimärismus
10.5 Methodischer Nachweis des schwangerschaftsbedingten Mikrochimärismus
10.5.1 FACS
10.5.2 FISH
10.6 Zusammenfassung
Literatur
11 Der mnemonische Code der Schwangerschaft: Vergleichsanalyse zum Schwangerschaftserfolg und des Komplikationsrisikos bei humanen Erst- und Zweitschwangerschaften
11.1 Einleitung
11.2 Material & Methoden
11.3 Ergebnisse
11.4 Diskussion
Literatur
Teil II Klinische Implikationen
12 Immunpathologische Prozesse im männlichen Genitaltrakt als Fertilitätsrisiko
12.1 Einführung
12.2 Epididymitis, Epididymoorchitis, Orchitis
12.3 Nicht-erregerbedingte Entzündungsreaktionen im Hoden
12.4 Asymptomatische testikuläre Entzündungsreaktionen bei infertilen Männern
12.5 Autoantikörper gegen Spermien
12.6 Therapieoptionen bei Infektionen und Entzündungen des männlichen Genitaltrakts
12.7 Zusammenfassung
Literatur
13 Wiederholte Spontanaborte
13.1 Einige grundlegende Gedanken
13.2 Von der Fertilisation zur Implantation
13.2.1 PIF (Präimplantationsfaktor)
13.3 An der Invasionsfront
13.3.1 Registrierung der embryonalen Präsenz
13.3.1.1 HLA-E
13.3.2 Effektivität der „adulten“, d. h. klassischen HLA-Gruppen zur Erkennung eines Embryos
13.3.3 Die unidentifizierte trophoblastäre Zelle als Risiko
13.3.3.1 HLA-G
13.3.3.2 HLA-F
13.3.3.3 Pseudogene
13.3.3.4 HLA-C: Aktivierung des maternalen Immunsystems – Bereitstellung von Wachstumsfaktoren und Zytokinen
13.4 Die angeborene Immunantwort
13.5 Das lymyphoztäre System – die spezifische Immunantwort
13.5.1 Checkpoints und ihre Liganden
13.5.1.1 PD-L1
13.5.1.2 CTLA-4 (zytotoxisches lymphozytenassoziiertes Protein 4)
13.5.1.3 TIM-3 (T-Zell-Immunglobulin- und Mucin-enthaltende Domäne 3)
13.6 Zytokine/Wachstumsfaktoren
13.7 Das immunologische Gedächtnis
13.8 Autoantikörper
13.9 Therapie
13.9.1 Immunglobuline (IVIG)
13.9.2 Lipidinfusionen
13.9.3 Aktive Immunisierung (AI) / Lymphozyten-Immuntherapie (LIT)
13.9.4 Zytokine/Wachstumsfaktoren
13.9.4.1 G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulerender Faktor)
13.9.4.2 TNF-α-Blocker und verwandte Substanzen
13.9.4.3 Intrauterine Instillationen
13.9.5 Antibiotika
13.9.6 Glukokortikoide
13.9.7 Heparin
13.10 Zusammenfassung
Literatur
14 Chronische Endometritis bei wiederholten Aborten und Implantationsversagen
14.1 Einleitung
14.2 Definitionen
14.3 Prävalenz
14.4 Diagnostik
14.5 Therapie
14.6 Zusammenfassung
Literatur
15 Die Rolle des Mikrobioms in der Reproduktionsmedizin
15.1 Das Mikrobiom
15.1.1 Definition und Begriffsklärung
15.1.2 Mikrobiota
15.1.3 Mikrobiom
15.1.4 Metagenom
15.1.5 Das humane Mikrobiom
15.1.6 Detektion und Methodik
15.1.6.1 Klassische Detektionsmethoden: Kultivierung
15.1.6.2 Neue Detektionsmethoden: Sequenzierung
15.1.6.3 16S rRNA Sequenzierung vs. „Whole genome“-Sequenzierung
15.2 Das Mikrobiom des weiblichen Reproduktionstraktes
15.2.1 Allgemeines
15.2.2 Vaginales Mikrobiom
15.2.2.1 Die Rolle der Lactobacillus-Bakterien
15.2.2.2 Community State Types (CST)
15.2.2.3 Bakterielle Vaginose
15.2.3 Zervikales Mikrobiom
15.2.4 Uterines/endometriales Mikrobiom
15.2.4.1 Technische und experimentelle Herausforderungen
15.2.4.2 Klinische Interpretation und Relevanz des endometrialen Mikrobioms
15.2.5 Mikrobiom der Eileiter
15.2.6 Fazit und Ausblick
15.3 Das Mikrobiom des männlichen Reproduktionstraktes
15.3.1 Seminales Mikrobiom
15.3.2 Mikrobiom der Hoden
15.3.3 Interaktion zwischen männlichen und weiblichen Mikrobiota
15.4 Das Mikrobiom während Schwangerschaft und Geburt
Literatur
16 Anti-Trophoblast-Antikörper, ihre Identifikation, Wirkmechanismen und mögliche Behandlung
16.1 Immunologische Ursachen bei rezidivierenden Spontanaborten (RSA)
16.2 Trophoblast, Implantation und RSA
16.3 Anti-Trophoblast-Antikörper (ATAK)
16.4 Die Chorionkarzinomzelllinie JEG-3 bei der Untersuchung von ATAK
16.5 Anti-α-Enolase-Antikörper als Autoimmunbiomarker bei RSA
16.5.1 Identifizierung möglicher ATAK-Zielepitope
16.5.2 Mögliche Mechanismen der Bildung von Antikörpern gegen ENO1
16.5.3 Mögliche Auswirkungen von Anti-ENO1-Antikörpern auf die Frühschwangerschaft
16.6 Behandlungsoptionen bei ATAK
Literatur
17 Autoimmunerkrankungen
17.1 Rheumatoide Arthritis (RA)
17.1.1 Einzelne Aspekte der Pathogenese
17.1.2 Fertilität/Schwangerschaft
17.1.3 Fertilitätsbehandlung
17.1.4 Therapie
17.2 Multiple Sklerose (MS) oder Encephalomyelitis disseminata (ED)
17.2.1 Einzelne Aspekte der Pathogenese
17.2.2 Fertilität
17.2.3 Fertilitätsbehandlungen
17.2.4 Therapie
17.3 Lupus erythematodes (LE)
17.3.1 Einzelne Aspekte der Pathogenese
17.3.2 Fertilität
17.3.3 Schwangerschaft
17.4 Antiphospholipidsyndrom (APS)
17.4.1 Definition
17.4.2 Fertilität
17.4.3 Therapie
17.5 Sjögren-Syndrom
17.5.1 Einige Aspekte zur Pathogenese
17.5.2 Fertilität
17.6 Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)/IBD („inflammatory bowel diseases“)
17.6.1 Morbus Crohn
17.6.1.1 Einige Aspekte zur Pathogenese
17.6.1.2 Fertilität/Schwangerschaft
17.6.2 Colitis ulcerosa (CU)
17.6.2.1 Einige Aspekte zur Pathogenese
17.6.2.2 Therapie
17.7 Sonderfall: Endometriose
17.7.1 Hypothesen zur Pathogenese
17.7.1.1 Stammzellen
17.7.1.2 Endometrium und Stammzellen
17.7.1.3 Endometriose und Stammzellen
Literatur
Teil III Ausblick
18 Von der Immunologie der humanen Ontogenese zur Immunologie der Onkogenese
18.1 Einige Gedanken vorweg
18.2 Das HLA-System
18.2.1 HLA-E, -F und -G (Klasse Ib) in adulten Körpergeweben
18.2.2 HLA-E und -G: Vorkommen auf Eizellen, Präimplantationsembryonen bzw. embryonalen Stammzellen
18.2.3 HLA-F und HLA-G in malignen Tumoren
18.2.4 Tumorstammzellen (CSC)
18.2.5 HLA-Pseudogene
18.2.5.1 HLA-H
18.2.5.2 HLA-J
18.2.6 Klinische Umsetzung
18.2.7 Zusammenfassung
18.3 Einige weitere Faktoren der embryonalen Implantation und ihre Verbindung zur Carcinogenese
18.3.1 Präimplantationsfaktor (PIF)
18.3.2 Checkpoints/Checkpointliganden
18.3.2.1 PD-1/PD-L1
18.3.2.2 Weitere Checkpoints und Liganden
18.3.3 Derzeitige therapeutische Umsetzung
18.3.4 Zusammenfassung
18.4 Krebs und Schwangerschaft
18.4.1 Krebsrisiko nach Schwangerschaft
18.4.1.1 Datenlage bezüglich verschiedener Karzinome
18.4.1.2 Besteht ein immunologischer Hintergrund?
18.4.2 Schwangerschaft nach einer Krebserkrankung
18.4.2.1 Eingeschränkte Fertilität
18.4.2.2 Datenlage bezüglich verschiedener Karzinome
18.4.2.3 Immunologische Betrachtungen
18.5 Zusammenfassung
Literatur